Az Ajax akadémiáján nevelkedett szélső mindössze 18 évesen mutatkozott be az amszterdami klub első csapatában, egy szezont kölcsönben a Twentében töltött, majd a 2001–2002-es szezonban már állandó helyet vívott ki magának a kezdőcsapatban.
A jobbszélső 11 góllal zárta a szezont, és bemutatkozott a válogatottban is, nem csoda, hogy Van der Meydére több elitcsapat is pályázott – végül az Internazionale vitte el. Milánóban két idényt töltött (legemlékezetesebb megmozdulása az Arsenalnak lőtt remek gól volt), majd az Evertonhoz szerződött. 2005 és 2009 között mindössze 20 bajnokit játszott a liverpooli kékeknél, beilleszkedési gondokkal, depresszióval és egészségügyi problémákkal küszködött. Utolsó klubja a PSV volt, de mindössze egy meccsen öltötte magára az eindhoveni csapat mezét.
Kétszeres holland bajnok, háromszoros kupagyőztes, Olasz Kupa- és olasz Szuperkupa-győztes labdarúgóként vonul vissza. Döntését nem indokolta.
„Befejezem. Nincs szükségem interjúra az indokláshoz" – közölte.
